Pada 1519, Hernan Cortes dan pasukan kecilnya penakluk, didorong oleh nafsu emas, ambisi dan semangat keagamaan, memulai penaklukan Kekaisaran Aztec yang berani. Pada Agustus 1521, tiga kaisar Mexica sudah mati atau ditangkap, kota Tenochtitlan sudah hancur dan Spanyol telah menaklukkan kekaisaran yang perkasa. Cortes cerdas dan tangguh, tetapi dia juga beruntung. Perang mereka melawan Aztec yang perkasa — yang melebihi jumlah orang Spanyol lebih dari 100 banding satu — secara bergantian menguntungkan bagi penjajah lebih dari satu kali. Berikut adalah beberapa peristiwa penaklukan yang penting.
Pada 1518, Gubernur Diego Velazquez dari Kuba memutuskan untuk melakukan ekspedisi untuk menjelajahi tanah yang baru ditemukan di barat. Dia memilih Hernan Cortes untuk memimpin ekspedisi, yang terbatas pada ruang lingkup eksplorasi, melakukan kontak dengan penduduk asli, mencari Ekspedisi Juan de Grijalva (yang akan segera kembali dengan sendirinya) dan mungkin mendirikan pemukiman kecil. Namun, Cortes memiliki gagasan yang lebih besar, dan mulai memperlengkapi ekspedisi penaklukan, membawa senjata dan kuda alih-alih barang perdagangan atau kebutuhan pemukiman. Pada saat Velazquez memahami ambisi Cortes, semuanya sudah terlambat: Cortes berlayar tepat ketika gubernur mengirimkan perintah untuk mengeluarkannya dari komando.
Perhentian besar pertama Cortes di Meksiko adalah Sungai Grijalva, tempat para penjajah menemukan sebuah kota berukuran sedang bernama Potonchan. Permusuhan segera pecah, tetapi penjajah Spanyol, dengan kuda-kuda mereka dan senjata canggih dan taktik, mengalahkan penduduk asli dalam waktu singkat. Mencari kedamaian, penguasa Potonchan memberikan hadiah kepada Spanyol, termasuk 20 budak perempuan. Salah satu dari gadis-gadis ini, Malinali, berbicara bahasa Nahuatl (bahasa Aztec) dan juga dialek Maya yang dipahami oleh salah satu pria Cortes. Di antara mereka, mereka bisa menerjemahkan secara efektif untuk Cortes, menyelesaikan masalah komunikasinya bahkan sebelum dimulai. Malinali, atau "Malinche" begitu dia dikenal, terbukti demikian jauh lebih bermanfaat daripada hanya sebagai penerjemah: dia membantu Cortes memahami politik kompleks Lembah Meksiko dan bahkan memberinya seorang putra.
Pada bulan Agustus, Cortes dan orang-orangnya sudah dalam perjalanan menuju kota besar Tenochtitlan, ibukota Kerajaan Aztec yang perkasa. Namun, mereka harus melewati tanah Tlaxcalan yang suka berperang. Tlaxcalans mewakili salah satu negara bebas terakhir di Meksiko dan mereka membenci Mexica. Mereka bertempur melawan penjajah selama hampir tiga minggu sebelum menuntut perdamaian karena mengakui keuletan orang Spanyol. Diundang ke Tlaxcala, Cortes dengan cepat membuat aliansi dengan Tlaxcalans, yang melihat Spanyol sebagai cara untuk akhirnya mengalahkan musuh-musuh mereka yang dibenci. Ribuan prajurit Tlaxcalan selanjutnya akan bertarung bersama Spanyol, dan berkali-kali mereka akan membuktikan nilai mereka.
Setelah meninggalkan Tlaxcala, orang Spanyol pergi ke Cholula, negara-kota yang kuat, sekutu longgar Tenochtitlan, dan rumah kultus Quetzalcoatl. Para penjajah menghabiskan beberapa hari di kota yang luar biasa itu tetapi mulai mendengar kabar daripada rencana penyergapan yang direncanakan untuk mereka ketika mereka pergi. Cortes mengumpulkan kaum bangsawan kota di salah satu alun-alun. Melalui Malinche, dia memarahi orang-orang Cholula atas serangan yang direncanakan. Ketika dia selesai berbicara, dia melepaskan pasukannya dan sekutu Tlaxcalan di lapangan. Ribuan orang Kolombia tak bersenjata dibantai, mengirimkan pesan melalui Meksiko bahwa orang-orang Spanyol tidak boleh dianggap enteng.
Para penakluk memasuki kota besar Tenochtitlan pada November 1519 dan menghabiskan seminggu sebagai tamu di kota yang gugup itu. Kemudian Cortes mengambil langkah berani: dia menangkap kaisar Montezuma yang ragu-ragu, menempatkannya di bawah penjagaan dan membatasi pertemuan dan gerakannya. Anehnya, Montezuma yang dulunya perkasa menyetujui pengaturan ini tanpa banyak keluhan. Bangsawan Aztec tertegun, tetapi tidak berdaya untuk melakukan banyak hal tentang hal itu. Montezuma tidak akan pernah lagi merasakan kebebasan sebelum kematiannya pada 29 Juni 1520.
Sementara itu, di Kuba, Gubernur Velazquez masih marah pada pembangkangan Cortes. Dia mengirim veteran penakluk Panfilo de Narvaez ke Meksiko untuk mengendalikan Cortes yang memberontak. Cortes, yang telah melakukan beberapa trik hukum yang dipertanyakan untuk melegitimasi perintahnya, memutuskan untuk bertarung. Kedua pasukan conquistador bertemu dalam pertempuran pada malam 28 Mei 1520, di kota asli Cempoala, dan Cortes menyerahkan Narvaez kekalahan yang menentukan. Cortes dengan gembira memenjarakan Narvaez dan menambahkan orang-orangnya serta perbekalannya ke miliknya. Secara efektif, alih-alih mendapatkan kembali kendali atas ekspedisi Cortes, Velazquez malah mengiriminya senjata dan bala bantuan yang sangat dibutuhkan.
Ketika Cortes sedang pergi di Cempoala, dia pergi Pedro de Alvarado yang bertanggung jawab di Tenochtitlan. Alvarado mendengar desas-desus bahwa suku Aztec siap bangkit melawan para penyerbu yang dibenci di Festival Toxcatl, yang akan segera terjadi. Mengambil satu halaman dari buku Cortes, Alvarado memerintahkan pembantaian ala bangsawan Mexica ala Cholula di festival pada malam 20 Mei. Ribuan orang Meksiko yang tidak bersenjata dibantai, termasuk banyak pemimpin penting. Meskipun setiap pemberontakan pasti dihindari oleh pertumpahan darah, itu juga memiliki efek mengamuk kota, dan ketika Cortes kembali sebulan kemudian, dia menemukan Alvarado dan orang-orang lain yang dia tinggalkan di bawah pengepungan dan mengerikan selat.
Cortes kembali ke Tenochtitlan pada tanggal 23 Juni dan segera memutuskan bahwa situasi di kota itu tidak dapat dipertahankan. Montezuma dibunuh oleh bangsanya sendiri ketika dia dikirim keluar untuk meminta perdamaian. Cortes memutuskan untuk mencoba dan menyelinap keluar kota pada malam 30 Juni. Akan tetapi, para penjajah yang melarikan diri itu ditemukan, dan gerombolan prajurit Aztec yang marah menyerang mereka di jalan lintas keluar kota. Meskipun Cortes dan sebagian besar kaptennya selamat dari retret, dia masih kehilangan sekitar separuh anak buahnya, beberapa di antaranya diambil hidup-hidup dan dikorbankan.
Pemimpin baru Mexica, Cuitlahuac, mencoba menghabisi orang-orang Spanyol yang lemah ketika mereka melarikan diri. Dia mengirim pasukan untuk menghancurkan mereka sebelum mereka bisa mencapai keselamatan Tlaxcala. Tentara bertemu di Pertempuran Otumba pada atau sekitar 7 Juli. Spanyol lemah, terluka dan kalah jumlah dan, pada awalnya, pertempuran berjalan sangat buruk bagi mereka. Kemudian Cortes, yang melihat komandan musuh, mengumpulkan penunggang kuda terbaiknya dan menyerang. Jenderal musuh, Matlatzincatzin, terbunuh dan pasukannya jatuh dalam kekacauan, yang memungkinkan Spanyol untuk melarikan diri.
Setelah Pertempuran Otumba, Cortes dan anak buahnya beristirahat di Tlaxcala yang bersahabat. Di sana, Cortes dan kaptennya membuat rencana untuk serangan terakhir pada Tenochtitlan. Di sini, keberuntungan Cortes berlanjut: bala bantuan tiba terus dari Karibia Spanyol dan epidemi cacar melanda Mesoamerika, membunuh penduduk asli yang tak terhitung jumlahnya, termasuk Kaisar Cuitlahuac. Pada awal 1521, Cortes mempererat ikatan di sekitar kota Pulau Tenochtitlan, mengepung jalan lintas dan menyerang dari Danau Texcoco dengan armada tiga belas brigantine yang telah diperintahkan dibangunnya. Penangkapan Kaisar baru Cuauhtémoc pada 13 Agustus 1521, menandai berakhirnya perlawanan Aztec.