Konflik yang terjadi sebagai akibat kebencian Meksiko atas aneksasi AS atas Texas dan a sengketa perbatasan, Perang Meksiko-Amerika merupakan satu-satunya sengketa militer besar antara keduanya negara. Perang itu terjadi terutama di timur laut dan Meksiko tengah dan menghasilkan kemenangan Amerika yang menentukan. Sebagai akibat dari perang, Meksiko terpaksa menyerahkan provinsi-provinsi utara dan baratnya, yang saat ini merupakan bagian penting dari Amerika Serikat bagian barat.
Penyebab Perang Meksiko-Amerika dapat ditelusuri kembali ke Texas memenangkan kemerdekaannya dari Meksiko pada tahun 1836. Selama sembilan tahun berikutnya, banyak orang di Texas lebih suka bergabung dengan Amerika Serikat, namun Washington tidak mengambil tindakan karena kekhawatiran akan meningkatnya konflik sectional dan membuat marah Meksiko. Pada tahun 1845, setelah pemilihan kandidat pro-aneksasi, James K. Polk, Texas diterima di Union. Tak lama kemudian, perselisihan dimulai dengan Meksiko di perbatasan selatan Texas. Kedua belah pihak mengirim pasukan ke daerah itu, dan pada 25 April 1846, patroli kavaleri AS, yang dipimpin oleh Kapten Seth Thornton, diserang oleh pasukan Meksiko. Setelah "Urusan Thornton," Polk meminta Kongres untuk deklarasi perang, yang dikeluarkan pada 13 Mei.
Pada 8 Mei 1846, Penjara. Jenderal Zachary Taylor pindah ke meringankan Fort Texas, ketika dia dicegat di Palo Alto oleh pasukan Meksiko di bawah Jenderal Mariano Arista. Dalam pertempuran yang terjadi Taylor mengalahkan Arista. Pertempuran berlanjut pada hari berikutnya di Resaca de la Palma, dengan anak buah Taylor mengemudi orang Meksiko kembali melintasi Rio Grande. Diperkuat, Taylor maju ke Meksiko dan, setelah pertempuran sengit, menangkap Monterrey. Ketika pertempuran berakhir, Taylor menawarkan gencatan senjata dua bulan kepada orang-orang Meksiko itu sebagai imbalan untuk kota. Langkah ini membuat marah Polk yang mulai melucuti pasukan pria Taylor untuk digunakan dalam menyerang Meksiko tengah. Kampanye Taylor berakhir pada Februari 1847, ketika 4.500 tentaranya memenangkan kemenangan yang menakjubkan atas 15.000 orang Meksiko di Los Angeles Pertempuran Buena Vista.
Pada pertengahan 1846, Jenderal Stephen Kearny dikirim ke barat dengan 1.700 orang untuk menangkap Santa Fe dan California. Sementara itu, pasukan angkatan laut AS, yang dikomandoi oleh Komodor Robert Stockton, turun di pantai California. Dengan bantuan pemukim Amerika, mereka dengan cepat merebut kota-kota di sepanjang pantai. Pada akhir 1846, mereka membantu pasukan Kearny yang kelelahan saat mereka muncul dari padang pasir dan bersama-sama memaksa penyerahan terakhir pasukan Meksiko di California.
Pada 9 Maret 1847, Jenderal Winfield Scott mendaratkan 10.000 pria di luar Veracruz. Setelah pengepungan singkat, dia merebut kota itu pada 29 Maret. Pindah ke pedalaman, pasukannya mengalahkan pasukan Meksiko yang lebih besar di Cerro Gordo. Ketika pasukan Scott mendekati Mexico City, mereka bertempur dengan sukses Contreras, Churubusco, dan Molino del Rey. Pada 13 September 1847, Scott melancarkan serangan ke Mexico City sendiri, menyerang Kastil Chapultepec dan menangkap gerbang kota. Setelah pendudukan Mexico City, pertempuran secara efektif berakhir.
Perang berakhir pada 2 Februari 1848, dengan penandatanganan Perjanjian Guadalupe Hidalgo. Perjanjian ini menyerahkan kepada Amerika Serikat tanah yang sekarang terdiri dari negara bagian California, Utah, dan Nevada, serta bagian-bagian Arizona, New Mexico, Wyoming, dan Colorado. Meksiko juga menolak semua hak atas Texas. Selama perang 1.773 orang Amerika tewas dalam aksi dan 4.152 terluka. Laporan korban Meksiko tidak lengkap, tetapi diperkirakan sekitar 25.000 tewas atau terluka antara 1846-1848.